類(lèi)器官(Organoids)指利用成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞進(jìn)行體外三維(3D)培養(yǎng)而形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類(lèi)似物。盡管類(lèi)器官并不是真正意義上的人體器官,但能在結(jié)構(gòu)和功能上模擬真實(shí)器官,能夠更大程度地模擬體內(nèi)組織結(jié)構(gòu)及功能并能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定傳代培養(yǎng)。
類(lèi)器官的起源可以追溯到1907年,當(dāng)時(shí)44歲的美國(guó)貝克羅萊那大學(xué)教授威爾遜 (H. V. Wilson)發(fā)現(xiàn)通過(guò)機(jī)械分離的海綿 (sponge) 細(xì)胞可以重新聚集并自組織成為新的具有正常功能的海綿有機(jī)體,他的研究結(jié)果于1910年發(fā)表。威爾遜的研究證明了成年的有機(jī)體在無(wú)需外界幫助、無(wú)需從特定的解剖學(xué)階段開(kāi)始,也具有完整的信息并可以成功發(fā)育成新的有機(jī)體。
對(duì)類(lèi)器官技術(shù)而言,另外一個(gè)十分關(guān)鍵的契機(jī)是干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展。干細(xì)胞想必大家并不陌生,很多人對(duì)于干細(xì)胞的第一印象都是來(lái)源于媒體中對(duì)于血液疾病造血干細(xì)胞移植療法的介紹。近年來(lái)火熱的干細(xì)胞研究,主要開(kāi)始于上世紀(jì)末。1987年,A. J. Friedenstein發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞 (Mesenchymal Stem Cell, MSCs)。 1998年,美國(guó)生物學(xué)家James Thomson分離得到人胚胎干細(xì)胞。2007年,山中伸彌教授成功制造出人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced Pluripotent Stem Cells, iPSC)。如今,絕大多數(shù)類(lèi)型的非腫瘤來(lái)源的人源類(lèi)器官均可由MSCs或iPSC發(fā)育而來(lái),干細(xì)胞研究的飛速進(jìn)展為類(lèi)器官研究帶來(lái)新的活力。
當(dāng)代類(lèi)器官的發(fā)展成果,主要集中在近十余年。
2007年,Hans Clevers 的實(shí)驗(yàn)室通過(guò) lineage tracing 驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小腸和結(jié)腸的干細(xì)胞為 Lgr5+細(xì)胞。
2009年,Hans Clevers實(shí)驗(yàn)室使用單個(gè)鼠LGR5+腸干細(xì)胞在體外自組織成為具有腸隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)的腸類(lèi)器官。
2011年,由人多能干細(xì)胞和原代成體干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的腸類(lèi)器官被成功制作。同年,由鼠胚胎干細(xì)胞培育而來(lái)的視網(wǎng)膜類(lèi)器官被成功培育。
2012年,由人多能干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的視網(wǎng)膜類(lèi)器官成功培育。
2013年,由人多能干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的腦類(lèi)器官被成功培育。肝、腎、胰類(lèi)器官被成功培育。
2014年,前列腺、肺類(lèi)器官被成功培育。
2015年,乳腺、輸卵管、海馬體類(lèi)器官被成功培育。
2020年,蛇毒液腺類(lèi)器官被成功培育。
類(lèi)器官的研究熱點(diǎn)是病人來(lái)源的類(lèi)器官 (Patient-Derived Organoids, PDOs),因?yàn)橥ǔS糜谀[瘤患者的疾病建模、研究與藥物篩選,常常被稱(chēng)為腫瘤類(lèi)器官。腫瘤類(lèi)器官的發(fā)展開(kāi)始于2013年,自此之后呈逐年上升趨勢(shì)。腫瘤類(lèi)器官是指將患者活檢、穿刺或手術(shù)切除組織在基質(zhì)膠中培養(yǎng)數(shù)周得到的類(lèi)器官。腫瘤類(lèi)器官在高度保持源腫瘤的異質(zhì)性和患者之間的異質(zhì)性的同時(shí),類(lèi)器官個(gè)體間形態(tài)、尺度保持基本均一,為腫瘤發(fā)病機(jī)理研究、藥物篩選、個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域提供了快速、優(yōu)良的技術(shù)平臺(tái)。
目前3D類(lèi)器官培養(yǎng)技術(shù)已經(jīng)成功培養(yǎng)出大量具有部分關(guān)鍵生理結(jié)構(gòu)和功能的類(lèi)組織器官,比如:腎、肝、肺、腸、腦、前列腺、胰腺和視網(wǎng)膜等。
目前類(lèi)器官分為兩類(lèi):組織來(lái)源類(lèi)器官和多能干細(xì)胞來(lái)源類(lèi)器官。
相比傳統(tǒng)的二維培養(yǎng)模型,類(lèi)器官代表著一種能夠概括整個(gè)生物體生理過(guò)程的創(chuàng)新技術(shù),具有更接近生理細(xì)胞組成和行為、更穩(wěn)定的基因組、更適合于生物轉(zhuǎn)染和高通量篩選等優(yōu)勢(shì)。而與動(dòng)物模型相比,類(lèi)器官模型的操作更簡(jiǎn)單,還能用于研究疾病發(fā)生和發(fā)展等機(jī)理,因而在器官發(fā)育、精準(zhǔn)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。2013年,類(lèi)器官被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度技術(shù)。2018年初,類(lèi)器官被評(píng)《自然·方法》評(píng)為2017年度方法。
在Pubmed上搜索 “類(lèi)器官" 這一詞條,類(lèi)器官相關(guān)文章從2010年的42篇,在短短十年間,躍升到2020年的2097篇。類(lèi)器官以極迅猛的態(tài)勢(shì)成為研究熱點(diǎn)。
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