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T細胞抗腫瘤戰(zhàn)斗力燃炸的秘密竟在乳酸化修飾!

更新時間:2024-11-04      點擊次數(shù):46
乳酸化是今年國自然的大熱門,風頭無限,頻頻有新機制在頂刊發(fā)表,今天給大家分享乳?;钚卵芯克悸?。

組蛋白乳酸化(Histone Lactylation)通過乳酸的添加修飾組蛋白,從而調(diào)節(jié)基因表達及細胞功能。組蛋白乳酸化修飾于2019年被shou次發(fā)現(xiàn),并迅速在《Nature》上發(fā)表,揭示了細胞代謝與表觀遺傳調(diào)控之間的重要聯(lián)系。

組蛋白是核小體的核心組成部分,每個核小體由H2A、H2B、H3和H4組成的八聚體以及纏繞的DNA構(gòu)成。組蛋白的N端尾部可經(jīng)歷多種翻譯后修飾,如泛素化、SUMO化、乙?;?、丁?;?、甲基化和磷酸化。這些修飾在RNA轉(zhuǎn)錄、DNA復制及修復等過程中發(fā)揮不同功能,使其在表觀遺傳調(diào)控中起著重要作用。

組蛋白的翻譯后修飾通過調(diào)節(jié)DNA相關(guān)過程,維持細胞內(nèi)平衡。這些修飾通過改變核小體間接觸或招募非組蛋白來發(fā)揮作用。賴氨酸在特定條件下可以被乳酰化,這一現(xiàn)象稱為組蛋白乳酰化。該修飾在轉(zhuǎn)錄調(diào)控和疾?。ㄌ貏e是腫瘤)中的作用日漸受到關(guān)注。

CD8+T細胞,即細胞毒性T淋巴細胞,作為免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色,負責消滅病原體感染細胞和癌細胞??乖R別后,初始 CD8 + T 細胞退出靜止狀態(tài),并經(jīng)歷克隆擴增和效應分化。在靜息狀態(tài)下,T細胞主要依賴線粒體代謝中的三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化來滿足能量需求。但一旦活化,T細胞會迅速切換到糖酵解模式,乳酸生成隨之增加。然而,乳酸及其對CD8+T細胞表觀遺傳特征與功能的影響仍不明晰。

2024年10月7日,美國德克薩斯大學安德森癌癥中心在《Nature Immunology》上發(fā)表了一項重要研究,標題為“Histone Lactylation Drives CD8+T Cell Metabolism and Function"。研究發(fā)現(xiàn),CD8+T細胞關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄起始因子顯著調(diào)控其功能,揭示了這兩種修飾在塑造CD8+T細胞特性與功能中的du特作用。研究表明,乳酸依賴性組蛋白乳酰化通過調(diào)節(jié)表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄重塑來調(diào)節(jié)CD8 + T 細胞的代謝和功能。

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CD8+T細胞在激活時由線粒體代謝轉(zhuǎn)向糖酵解,乳酸不僅抑制效應細胞功能,還可能增強干細胞樣CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫功能。團隊主要探討了組蛋白乳?;贑D8+ T細胞中的作用,發(fā)現(xiàn)H3K18和H3K9乳酰化在激活的CD8+ T細胞中富集,與基因轉(zhuǎn)錄和效應功能相關(guān)。抑制乳?;瘯魅魿D8+ T細胞效應功能,而促進乳?;瘎t增強抗腫瘤免疫,表明組蛋白乳?;贑D8+ T細胞抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵調(diào)控作用。

乳酸衍生的組蛋白乳?;疕3K18la和H3K9la在CD8+ T細胞的轉(zhuǎn)錄、代謝和抗腫瘤免疫中起重要作用,反映出表觀遺傳與代謝途徑在T細胞功能中的動態(tài)互作。這為提升抗腫瘤免疫療法的效果提供了新的潛在策略。

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 T細胞活化驅(qū)動組蛋白乳?;?/strong>


研究人員首先探討了H3K18la和H3K9la在CD8+T細胞中的相關(guān)性。通過流式細胞術(shù)分析,發(fā)現(xiàn)活化的CD8+T細胞相比于初始細胞,其H3K18la和H3K9la乳酰化水平顯著升高,并且這種增加具有抗原特異性,與T細胞的活化狀態(tài)成正相關(guān)。特異性抗原刺激顯著增強這些組蛋白修飾。此外,這一發(fā)現(xiàn)也在小鼠模型中得到了驗證。


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1 細胞活化驅(qū)動組蛋白乳?;?/span>
進一步使用抗原特異性T細胞反應模型,研究表明刺激抗原特異性CD8+T細胞能夠顯著增強H3K18la和H3K9la的水平。相較之下,在T細胞活化缺陷的小鼠模型(Bhlhe40敲除小鼠)中,這兩種修飾的水平顯著降低。在表達特定抗原的腫瘤模型中,研究者觀察到與對照組相比,CD8+T細胞中的H3K18la和H3K9la水平更高,且腫瘤生長受到抑制。

這些結(jié)果證明了T細胞活化與組蛋白乳?;g存在直接關(guān)聯(lián),揭示了組蛋白乳?;诿庖邞鹬械闹匾饔谩?/strong>

02


H3K18laH3K9la驅(qū)動CD8+T細胞的轉(zhuǎn)錄


通過ChIP-seq分析發(fā)現(xiàn),富含H3K18la或H3K9la標記的染色質(zhì)區(qū)域展現(xiàn)出與活性轉(zhuǎn)錄相關(guān)的染色質(zhì)狀態(tài)模式。這些標記在轉(zhuǎn)錄起始位點(TSS)區(qū)域及CpG島附近顯著富集,且與其他轉(zhuǎn)錄激活的組蛋白修飾共存,表明它們在轉(zhuǎn)錄起始和基因表達調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在CD8+T細胞從初始狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)的過程中,H3K18la和H3K9la標記在啟動子和增強子區(qū)域顯示出動態(tài)變化。

此外,相較于單獨使用其他活性PTM標記的區(qū)域,攜帶H3K18la和H3K9la標記的啟動子和增強子區(qū)域顯示出更高的RNA聚合酶II(RNApol II)占有率,表明二者在驅(qū)動CD8+T細胞轉(zhuǎn)錄方面存在協(xié)同效應。結(jié)合RNA-seq數(shù)據(jù)的BETA分析顯示,H3K18la和H3K9la標記的啟動子區(qū)域分別富集于Ets轉(zhuǎn)錄因子和鋅指轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的基序,這些轉(zhuǎn)錄因子在CD8+T細胞的分化、穩(wěn)態(tài)和功能中扮演著重要角色。H3K18la標記了關(guān)鍵的T細胞活化基因,如Stat1、Cd28和Icos,而H3K9la則富集于與免疫效應相關(guān)的基因,如Ifng。

這些結(jié)果揭示了H3K18la和H3K9la在CD8+T細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的關(guān)鍵作用,強調(diào)了組蛋白乳酸化在免疫應答中的重要性。

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2 組蛋白乳酸化調(diào)節(jié)CD8+T細胞的轉(zhuǎn)錄起始


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H3K9la 和 H3K18la在CD8+T細胞中作用不同


研究人員分析了H3K18la和H3K9la在CD8+T細胞不同分化階段的富集模式及其對基因表達的調(diào)控作用。結(jié)果表明,在初始CD8+T細胞中,H3K9la主要富集于維持T細胞靜息狀態(tài)的基因,而在活化狀態(tài)下,H3K18la則顯著富集于效應基因,顯示出兩者在T細胞活化過程中的不同功能。GSEA分析顯示,H3K18la與炎癥反應和JAK–STAT信號通路相關(guān),而H3K9la則與氧化磷酸化和細胞因子信號相關(guān)。在記憶CD8+ T細胞中,H3K9la與脂肪酸代謝相關(guān)。H3K9la在記憶CD8+T細胞中繼續(xù)發(fā)揮重要作用,調(diào)節(jié)與T細胞功能相關(guān)的基因,而H3K18la的富集則相對較少。

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3 H3K9la H3K18laCD8+T細胞中的不同作用

通過GSEA(基因集富集分析),研究還發(fā)現(xiàn)H3K18la與T細胞活化過程中涉及的炎癥反應和糖酵解代謝途徑相關(guān),而H3K9la則與氧化磷酸化、線粒體呼吸以及記憶T細胞中的脂肪酸代謝途徑緊密相關(guān)。這不僅強調(diào)了H3K18la和H3K9la在調(diào)節(jié)T細胞線粒體動力學和能量代謝中的關(guān)鍵作用,還揭示了它們在不同T細胞狀態(tài)下對基因表達的差異化調(diào)控。

總體而言,H3K18la和H3K9la在決策T細胞功能和代謝方面展現(xiàn)了相輔相成卻又各自du特的調(diào)控機制。

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4 組蛋白乳酸化與細胞代謝

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 組蛋白乳酸化與細胞代謝的關(guān)聯(lián)


激活的CD8+T細胞依賴糖酵解,而初始與記憶T細胞更依賴線粒體代謝。抑制乳酸的生成可降低H3K18la和H3K9la的水平。研究還發(fā)現(xiàn),外源性乳酸處理在初始和記憶T細胞中增加了這兩種乳酰化標記,而在激活的T細胞中無明顯影響。

H3K18la和H3K9la與CD8+ T細胞功能的關(guān)系密切。LDHA抑制導致H3K18la和H3K9la降低,減弱效應基因表達及腫瘤殺傷能力。相反,抑制HDAC則增加這兩種乳?;?,增強抗腫瘤免疫。

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5 機制圖解

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討論與展望


本研究明確了H3K18la和H3K9la在CD8+ T細胞調(diào)節(jié)中的重要性。在體外培養(yǎng)的人CD8+ T細胞和小鼠CD8+ T細胞中,H3K18la和H3K9la富集。作者還證實了在移植物抗宿主?。℅vHD)和腫瘤模型中,CD8+ T細胞組蛋白乳酰化的相關(guān)性。這兩種組蛋白乳酸化標記可以單獨作用,也可以與其他組蛋白修飾聯(lián)合發(fā)揮作用,顯示組蛋白乳酸化與其他組蛋白修飾在塑造CD8+ T細胞轉(zhuǎn)錄譜中的復雜互動。然而,組蛋白乳酸化與其他修飾的時空相互作用的細節(jié)仍需進一步研究。

此外,作者發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性糖酵解驅(qū)動激活CD8+ T細胞中的H3K18la和H3K9la,而線粒體代謝途徑(如TCA循環(huán)、脂肪酸氧化(FAO)和ACLY)對記憶CD8+ T細胞中的H3K9la也有幫助。值得注意的是,由于糖酵解生成的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸,激活的CD8+ T細胞中的電子傳遞鏈(ETC)抑制會增加組蛋白乳?;O喾?,記憶CD8+ T細胞依賴氧化磷酸化(OXPHOS)和FAO,ETC和FAO的抑制,這會減少TCA循環(huán)中間體(如草酰乙酸和蘋果酸)的產(chǎn)生,從而影響丙酮酸與乳酸的生成,進而會弱化H3K9la。這突顯了糖酵解與線粒體代謝在形塑組蛋白乳?;J街械膹碗s交互,需要未來研究探討不同代謝途徑中乳酸如何調(diào)節(jié)特定的組蛋白乳?;瘶擞洝?/span>

外源性乳酸不影響活化CD8+ T細胞中的H3K18la和H3K9la水平,但對初始和記憶CD8+ T細胞有影響,這可能與這些亞群的不同代謝特征有關(guān)。在T細胞激活期間,內(nèi)源性乳酸的高產(chǎn)生可能使CD8+ T細胞中的H3K18la和H3K9la水平達到飽和,進而抑制外源性乳酸的進一步影響。此外,MCT通道會將黏附在細胞內(nèi)的高水平乳酸排出,減少組蛋白乳?;7粗?,在初始CD8+ T細胞中,較低的細胞內(nèi)乳酸水平使得MCT能夠輸入外源乳酸,從而增強組蛋白乳?;?。此外,耗竭的CD8+ T細胞組蛋白乳?;浇档停鳫3K9ac這些耗竭相關(guān)基因被標記。本研究為闡明組蛋白乳?;贑D8+ T細胞基因轉(zhuǎn)錄中的重要性奠定了基礎(chǔ)。

作者還調(diào)節(jié)了已知的組蛋白乳酸化“寫入因子"和“去除因子",以證明其在激活CD8+ T細胞中的基因表達和功能調(diào)節(jié)中的作用。由于這些抑制劑影響乳酰化和乙?;髡呓Y(jié)合了ChIP-seq和RNA-seq數(shù)據(jù)以闡明每種組蛋白修飾對RNApol II招募和基因轉(zhuǎn)錄的貢獻。綜合分析顯示,組蛋白乳?;cRNApol II的富集密切相關(guān),對關(guān)鍵T細胞基因的調(diào)控潛力更大,相較于組蛋白甲基化或乙酰化。開發(fā)特異性抑制劑,精確靶向這些組蛋白修飾的未來研究或能解決仍存在的挑戰(zhàn)。

總之,該研究揭示了H3K18la和H3K9la在CD8+T細胞中的重要作用,不同的CD8+T細胞亞群中H3K18la和H3K9la的富集模式各異,且與其特定的代謝特征緊密相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)深化了對T細胞活化過程中代謝調(diào)控的理解,并為未來開發(fā)針對T細胞代謝的免疫治療策略提供了新的思路。通過針對這些組蛋白乳?;瘶擞浀恼{(diào)控,可能有助于優(yōu)化T細胞的功能,從而提升免疫療法的效果。

06


T細胞代謝與免疫治療的其他思路


1. 代謝靶向治療:通過調(diào)控T細胞的代謝特性,來增強其抗腫瘤功能。例如,靶向糖酵解或脂肪酸代謝的藥物可能有助于提高T細胞抗腫瘤的效應。
2. 微環(huán)境調(diào)節(jié):在腫瘤微環(huán)境中,乳酸會抑制T細胞的功能。開發(fā)能有效清除腫瘤微環(huán)境中乳酸的藥物,可以改善T細胞的抗腫瘤反應。
3. 細胞代謝重編程:工程化T細胞以增強其代謝能力,從而提高其在腫瘤微環(huán)境中的生存和功能。例如,轉(zhuǎn)基因細胞能夠更有效地利用乳酸作為能量來源。
4. 聯(lián)合免疫療法:將代謝調(diào)節(jié)藥物與免疫檢查點抑制劑結(jié)合使用,可能會增強T細胞對腫瘤的免疫應答。通過同時改變代謝狀態(tài)和解除免疫抑制,可能會實現(xiàn)更強的腫瘤療效。

總之,理解組蛋白乳?;贑D8+ T細胞代謝中的作用,不僅為作者揭示了細胞功能調(diào)控的新機制,也為免疫治療提供了新的思路和策略。

參考文獻:
1Raychaudhuri, D., Singh, P., Chakraborty, B. et al. Histone lactylation drives CD8+ T cell metabolism and function. Nat Immunol (2024). doi:10.1038/s41590-024-01985-9
2Sun, R., Chi, H. Metabolic-epigenetic rewiring in CD8+ T cells via lactate-dependent histone lactylation. Nat Immunol (2024). doi:10.1038/s41590-024-01991-x



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