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學(xué)會(huì)表觀遺傳+代謝調(diào)控這幾個(gè)創(chuàng)新思路,還怕國自然做不出新意?

更新時(shí)間:2024-10-29      點(diǎn)擊次數(shù):76

大家好,表觀遺傳和代謝調(diào)控一直是國自然申請(qǐng)中大家十分關(guān)注的內(nèi)容,今天小編就給大家分享一下表觀遺傳調(diào)控代謝的最新研究思路:


N6-甲基腺苷(m6A)是最常見的真核mRNA內(nèi)源性修飾之一,它廣泛參與了mRNA的穩(wěn)定性、剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)和翻譯等關(guān)鍵過程。m6A修飾通過影響代謝基因的穩(wěn)定性和翻譯,參與細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)。研究報(bào)道膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞(Glioblastoma Stem Cells,GSCs)中血小板源性生長(zhǎng)因子受體β (PDGFRβ)增加線粒體自噬相關(guān)基因(OPTN)m6A修飾和降解影響線粒體功能;表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)通過抑制谷胱甘肽合成酶(GCLM)m6A修飾促進(jìn)GCLM表達(dá)和增加谷胱甘肽(GSH)合成然而膠質(zhì)干細(xì)胞中表觀轉(zhuǎn)錄與關(guān)鍵代謝通路的相關(guān)作用以及靶向此相互作用的臨床應(yīng)用潛力仍不清楚。


2024年10月24日,匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Jeremy Rich教授團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志上發(fā)表了題為Metabolic regulation of the glioblastoma stem cell epitranscriptome by malate dehydrogenase 2的論文。該研究揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中調(diào)控表觀轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵代謝途徑,探討了靶向維持GSCs代謝和表觀轉(zhuǎn)錄組網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵因子MDH2的治療潛力,這為該致命性腦癌的治療帶來了新的希望。


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為探究腫瘤代謝差異,研究者對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行了代謝譜分析,發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞依賴MDH2維持惡性表型。抑制MDH2可抑制GSCs增殖和腫瘤生長(zhǎng)。MDH2與RNA甲基化相關(guān),其抑制導(dǎo)致αKG積累,激活RNA去甲基化酶ALKBH5,擾亂RNA m6A修飾,影響癌癥基因穩(wěn)定性。抑制MDH2還降低關(guān)鍵腫瘤基因mRNA的m6A修飾水平。盡管新治療手段帶來希望,化療仍是關(guān)鍵,但效果有限且易復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)MDH2表達(dá)與多酪氨酸激酶抑制劑反應(yīng)不良相關(guān),聯(lián)合MDH2抑制劑與達(dá)沙替尼可增強(qiáng)治療效果,延長(zhǎng)生存期。研究證明MDH2對(duì)GSCs增殖和干性維持的重要性,揭示了MDH2在維持GSCs代謝和表觀轉(zhuǎn)錄組網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵作用,為開發(fā)有效靶向治療方案鋪平道路。未來,MDH2抑制劑有望改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療預(yù)后,為患者帶來新希望。


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2024年10月22日,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李珂團(tuán)隊(duì)及李卓榮團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志上發(fā)表題為Adipocyte-Derived Glutathione Promotes Obesity-Related Breast Cancer by Regulating the SCARB2-ARF1-mTORC1 Complex的研究論文。李珂團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制探究。先前研究成果表明,F(xiàn)GD5通過維持腫瘤起始細(xì)胞樣性狀促進(jìn)基底樣乳腺癌發(fā)生和發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞谷胱甘肽(GSH)分泌增多,GSH通過經(jīng)典攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,通過溶酶體膜表面的溶酶體膜蛋白2(SCARB2)活化mTORC1信號(hào)通路,促進(jìn)肥胖相關(guān)乳腺癌的進(jìn)展。


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研究者通過建立飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠模型,探究了肥胖對(duì)乳腺癌進(jìn)展的影響。結(jié)果顯示,高脂飲食(HFD)組小鼠腫瘤生長(zhǎng)更快,體積更大,肺轉(zhuǎn)移更嚴(yán)重。研究者分析了兩組小鼠腫瘤微環(huán)境(TME)的代謝產(chǎn)物,識(shí)別出十個(gè)顯著差異的代謝物,并確定了其中谷胱甘肽(GSH)的促腫瘤作用。然而,抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH生成對(duì)肥胖相關(guān)乳腺癌進(jìn)展無顯著影響,提示TME中的GSH可能是關(guān)鍵因素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HFD小鼠腫瘤組織中脂肪細(xì)胞GSH聚集較多,肥胖乳腺癌患者脂肪細(xì)胞中谷氨酸半胱氨酸連接酶(GCLC)水平較高,表明肥胖患者脂肪細(xì)胞GSH合成能力增強(qiáng)。脂肪細(xì)胞分泌物能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和侵襲,而GCLC缺失則減弱了這種能力。脂肪細(xì)胞特異性缺失GCLC的轉(zhuǎn)基因小鼠模型顯示,脂肪細(xì)胞GSH合成能力受損會(huì)阻礙HFD促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展的作用。研究者推測(cè)脂肪細(xì)胞分泌的GSH是肥胖促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素。機(jī)制研究揭示GSH通過與溶酶體表面蛋白SCARB2結(jié)合激活mTORC1信號(hào)通路,促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展。


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綜上所述,HFD導(dǎo)致脂肪細(xì)胞GSH分泌增多,外源性GSH進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,與溶酶體膜表面SCARB2結(jié)合,并通過SCARB2-ARF1復(fù)合物激活mTORC1信號(hào)通路,從而促進(jìn)肥胖相關(guān)乳腺癌的進(jìn)展。該研究揭示了脂肪細(xì)胞來源的GSH在肥胖加速乳腺癌進(jìn)展中的作用;闡明了GSH介導(dǎo)mTORC1活化的全新形式;并shou次提出SCARB2作為GSH的新型傳感器在調(diào)節(jié)mTORC1信號(hào)通路的作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了靶向GSH/SCARB2/ARF1/mTOR軸能夠?yàn)榉逝秩橄侔┗颊叩挠行е委熖峁撛诓呗浴?/span>




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胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 中的腫瘤微環(huán)境 (TME) 涉及癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 的顯著積累,這是宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)的一部分。PDAC 中轉(zhuǎn)錄多樣化的 CAF 群體的起源和功能仍然知之甚少。腫瘤細(xì)胞內(nèi)在基因突變和表觀遺傳失調(diào)可能會(huì)重塑 TME;然而,它們對(duì) CAF 異質(zhì)性的影響仍然難以捉摸。SETD2 是一種組蛋白 H3K36 三甲基轉(zhuǎn)移酶,起腫瘤抑制因子的作用。通過單細(xì)胞 RNA 測(cè)序,我們?cè)?Setd2 缺陷型胰腺腫瘤中鑒定了一個(gè)以 ABCA8a 為標(biāo)記的富含脂質(zhì)的 CAF 亞群。我們的研究結(jié)果表明,腫瘤內(nèi)在 SETD2 缺失通過 H3K27Ac 的異位增益釋放 BMP2 信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致 CAFs 分化為富含脂質(zhì)的表型。然后,富含脂質(zhì)的 CAFs 通過 ABCA8a 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為線粒體氧化磷酸化提供脂質(zhì),從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展??傊?,我們的研究將 CAF 異質(zhì)性與腫瘤細(xì)胞中的表觀遺傳失調(diào)聯(lián)系起來,突出了 CAFs 和胰腺腫瘤細(xì)胞之間以前未被重視的代謝相互作用。



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