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簡要描述:骨關(guān)節(jié)炎模型:骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是中老年人常見的一種慢性進行性疾病。是由于關(guān)節(jié)軟骨退行性改變(退變)和關(guān)節(jié)表面邊緣形成新骨的退行性病變,其病因、分子生物學(xué)、早期診斷和治療均存在問題,需要進一步研究。骨關(guān)節(jié)炎動物模型無疑是研究人類骨關(guān)節(jié)炎病理機制和防治方法的良好工具。
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常用骨關(guān)節(jié)炎動物模型手術(shù)方法分類:
1)破壞關(guān)節(jié)穩(wěn)定性 破壞關(guān)節(jié)穩(wěn)定性是目前國外常采用的一種OA造模方法。關(guān)節(jié)穩(wěn)定性是保持關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)和功能的一個重要因素。若關(guān)節(jié)不穩(wěn),必使關(guān)節(jié)各結(jié)構(gòu)的動態(tài)平衡失調(diào),從而使關(guān)節(jié)發(fā)生退行性改變。常用的造成關(guān)節(jié)不穩(wěn)的手術(shù)方法主要包括:切斷內(nèi)側(cè)副韌帶、切斷前、后交叉韌帶,切除內(nèi)側(cè)半月板及切除髁、臏骨等。McDevitt等切除犬、兔前交叉或前后交叉韌帶、切斷家兔前交叉韌帶和內(nèi)側(cè)半月板造成關(guān)節(jié)失穩(wěn),手術(shù)后見關(guān)節(jié)滑膜增厚,軟骨表面糜爛,細胞成簇排列,骨贅形成,關(guān)節(jié)軟骨中黏蛋白減少,酸性磷酸酶增加,蛋白、糖胺聚糖(GAG)合成率增加,膠原纖維成分無變化,軟骨細胞合成的黏蛋白中含有更多的硫酸軟骨素。切斷雙后肢內(nèi)側(cè)副韌帶及膝前內(nèi)側(cè)筋膜擴張部,并在斷端處修剪去除約2mm,造成小鼠雙后肢外翻畸形,術(shù)后2d放于拖箱內(nèi),每天趕其行走30m,2周后,光鏡見軟骨厚度變薄,電鏡軟骨細胞有明顯的外形改變,表明軟骨細胞處失代償期;造模4周,軟骨厚度顯著變薄,電鏡見軟骨細胞變形嚴(yán)重呈不規(guī)則狀,胞質(zhì)內(nèi)充滿脂滴、糖原顆粒及微絲,細胞器外形模糊,細胞核深度凹陷變形,細胞旁出現(xiàn)嗜鋨性脂肪碎屑,基質(zhì)內(nèi)膠原纖維顯露明顯且較正常為粗,結(jié)構(gòu)松散紊亂;手術(shù)8周,病變與人4周相似,但程度加重。路氏等將切除韌帶與半月板結(jié)合,成功地誘發(fā)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎,且認為該模型制作期限合理,病灶典型。術(shù)后3周就出現(xiàn)了骨關(guān)節(jié)炎的早期改變,包括軟骨細胞排列紊亂,表層輕度糜爛,可見散在的軟骨細胞簇及局部潰瘍。術(shù)后6周出現(xiàn)了明顯的骨關(guān)節(jié)炎癥改變,6周X線顯示了關(guān)節(jié)間隙異常及脛骨上端變形。從而表明關(guān)節(jié)的不穩(wěn)定是造成關(guān)節(jié)軟骨破壞,形成骨關(guān)節(jié)炎的原因。將鼠或兔內(nèi)側(cè)半月板切除30%~50%,同時,讓其自由活動,成功地復(fù)制出OA模型,且認為這種造模方法對研究OA關(guān)節(jié)軟骨細胞凋亡是一種很好的動物模型。而 Mansour等采用半月板部分切除和交叉韌帶切除術(shù)后造成動物OA模型進行研究發(fā)現(xiàn),改變兔膝關(guān)節(jié)動力裝置在實驗動物OA產(chǎn)生過程中并不是起關(guān)鍵的作用。
2)降低關(guān)節(jié)應(yīng)力 研究表明在OA的發(fā)生機制中,缺乏負重可能是重要環(huán)節(jié)之一。由低應(yīng)力導(dǎo)致的軟骨退變早期,軟骨細胞缺乏骨退變中常見的代償性增生表現(xiàn),說明低應(yīng)力可能對軟骨退變修復(fù)有抑制作用。國內(nèi)顧氏等將大鼠一側(cè)后肢跟腱切除約2mm,術(shù)后允許動物自由活動,術(shù)后1周至1個月,軟骨未見異常改變;術(shù)后2個月,部分軟骨出現(xiàn)裂隙,多集中于軟骨的淺表,正常軟骨細胞柱存在,有少量固縮的軟骨細胞;術(shù)后3個月軟骨裂隙增多,有些可深達鈣化層,部分區(qū)域有軟骨小片缺損,軟骨細胞排列紊亂,較多軟骨細胞發(fā)生退變,并有空陷窩出現(xiàn),某些區(qū)域有軟骨細胞族出現(xiàn);術(shù)后5~8個月,上述改變程度更明顯,軟骨細胞柱正常形態(tài)消失。
3)增加骨內(nèi)壓 自1983年Larsen*提出骨內(nèi)壓概念后,國外對骨內(nèi)壓與OA的關(guān)系有了較詳盡的研究,提出導(dǎo)致骨內(nèi)壓上升的主要原因是由各種因素引起的骨內(nèi)靜脈回流受阻所致的骨內(nèi)靜脈血淤積。據(jù)于此,有人結(jié)扎大鼠股靜脈并切除1cm,且切斷髂內(nèi)靜脈和躁部至膝部的大隱靜脈,8周后可見關(guān)節(jié)軟骨的鈣化層增厚,新骨形成,松質(zhì)硬化,與臨床OA的變化相似。結(jié)扎犬膝關(guān)節(jié)周圍的靜脈可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的局部損傷和變性。通過結(jié)扎家兔一側(cè)股、臀下靜脈造成膝關(guān)節(jié)周圍骨內(nèi)高壓動物模型,1周時關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)退變。許氏等認為這種方法造模12周時關(guān)節(jié)軟骨僅呈輕微病變,與臨床表現(xiàn)不太相符,而采用在結(jié)扎股、臀下靜脈的同時行同側(cè)肢體伸膝固定的2種方法疊加造模,既能使膝旁周圍靜脈瘀滯,骨內(nèi)壓升高,又能使兔膝關(guān)節(jié)發(fā)生退行性改變,術(shù)后6周模型即可建成,造模成功率高達93.33%。而且可以觀察到兔膝關(guān)節(jié)明顯退變、軟骨表層明顯缺損、關(guān)節(jié)軟骨潰瘍、軟骨細胞紊亂和軟骨細胞丟失、纖維化及少量骨贅形成等,符合人類骨關(guān)節(jié)炎的病理改變。
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